Modul 5 - Endokrinologi

Hypothalamus/hypofys

Lärandemål:

Adenohypofysen

• Pars tuberalis
• Pars distalis
• Pars intermedia

Neurohypofysen

• Pars nervosa
• Eminentia mediana

• Första delen av portakretsloppet

• Stjälken (infundibulum)

Första kapillärnätet ligger i mediana eminentia

Andra kapillärnätet ligger i adenohypofysen

Dessa kapillärnäten kopplas samman med en hypofysär portaven. (Portakretsloppet gäller bara adenohypofysen!)

Neurohypofysens hormoner produceras i hypothalamus och transporteras ned till neurohypofysen via axon från hypothalamus.

Embryologi:

Neurohypofysen kommer från neuroektoderm och växer nedåt.

Adenohypofysen kommer från ektoderm och växer uppåt.

Adenohypofysens hormon

• Alla är peptider eller proteiner, GPCR

Acidofila celler:

• GH

• 191 aminosyror
• GHRH frisätts från hypothalamus som stimulerar frisättningen av GH.
• Somatostatin frisätts från hypothalamus som hämma frisättningen av GH. (mindre effekt jämfört med GHRH)
• Styrs av dygnsrytm, pulserande frisättning. Mest frisättning på natten.
• Målorgan: Levern där IGF-1 bildas. IGF-1 medierar GHs tillväxtstimulerande effekter.
• Anabola och metabola effekter
• IGF-1 förmedlar feedbackinhibering på hypothalamus och hypofysen
• GH förmedlar feedback inhibering på hypothalamus.
• GHs direkteffekter: Lipolys, ökar glukos, vätskeretention

• Prolaktin

• protein på 198 aminosyror
• Regleras av dopamin (neurokrin frisättning och transporteras via portasystemet) som hämmar prolaktinfrisättning. Tonisk inhibering.
• TRH stimulerar frisättningen av prolaktin men dopamin är viktigast.
• Målorgan: bröstkörteln

Basofila celler:

• ACTH

• Adrenokortikotropt hormon
• 39 aminosyror
• Ingår i HPA axeln som börjar med att CRF=CRH frisätts från hypothalamus. Vid extrema förhållande som trauma kan vasopressin också stimulera den här axeln. Adrenalin kan stimulera frisättning av ACTH.
• CRF frisätts när blodsockret sjunker, frisätts vid stress, sjukdom och feber. Också styrs av dygnsrytm.
• Prekursormolekyl: Pro-opio-melanocortin
• Målorgan: binjurebarken som frisätter kortisol, androgener, aldosteron
• Påverkar metabolism, blodtryck, vätskebalans, immunförsvar, minne, mm.
• När kortisol frisätts kommer det att hämma både frisättningen av ACTH och frisättningen av CRH. (feedback)

• TSH

• Tyreoideastimulerande hormon.
• Glykoprotein med 202 aminosyror (alpha och beta subenhet)
• TRH frisätts från hypothalamus som stimulerar frisättningen av TSH.
• Somatostatin frisätts från hypothalamus som hämmar frisättningen av TSH.
• Långsamma förändringar jämfört med ACTH och GH.
• Målorgan: Thyroidea där T3 och T4 frisätts. Viktiga för alla celler och styr vår basalmetabolism (ämnesomsättning, syrekonsumtion, värmeproduktion, tillväxt.)
• Tyreoideahormoner medierar feedback inhibering på hypofysen och hypothalamus.

• FSH och LH

• Follikelstimulerande och luteiniserande hormon
• Glykoproteiner
• GnRH stimulerar frisättning av FSH och LH
• Målorgan: testiklar och ovarier.

Neurohypofysens hormon

• Hormonen finns lagrade i herringkroppar som är ändarna på långa axon som sträcker sig ned från thalamus.
• Herringkropparna omges av modifierade gliaceller som kallas för pituicyter.
• Hormonen produceras i nucleus supraopticus och nucleus paraventricularis
• Vasopressin = ADH

• 9 amiosyror
• Styrs av osmoreceptorer i hypothalamus
• Styrs av baroreceptorer i förmak och carotis.
• Styrs av Angiotensin II och sympaticus
• Effekter:

• Antidiures = minskar urinfrisättning
• Vasokonstriktion
• ACTH frisättning
• Trombocytaggregation

• Oxytocin

• 9 aminosyror
• Receptorer både i hjärnan och perifert
• Effekter:

• Mjölkejektion vi amning
• Uteruskontraktion vid förlossning
• Socialt beteende

Sjukdomar i hypothalamus, hypofys

Vanligaste orsaken till för lite eller för mycket hypofyshormon är hypofysadenom (godartad). Adenomet kan växa och trycka på hypofysen som gör att man kan få brist på hormoner. Även synen kan bli påverkad då synnerven går precis ovanför hypofysen.

Sjukdomar med hormonell överproduktion:

• Hypofysadenom som producerar hormon ger upphov till syndrom:

• Cushings syndrom,

• 5% av hypofysadenom
• Symptom orsakade av för hög kortisolproduktion eller för högt intag av kortison.
• Vanligaste orsak: behandling med glukokortikoider.
• Symptom:

• Förändrad kroppsammansättning, bukfetma, runt ansikte, buffalo hump (fettansamling på ryggen), muskelatrofi mm.
• Förändrad behåring, manligt håravfall och hårväxt.
• Hudförändringar, atrofi, blåmärken, pigmentering
• Benskörhet
• Hypertoni
• Diabetes mellitus typ 2
• Nedsatt minne, psykiska symptom
• Ökad risk för blodpropp

• Utredning:

1. Dexametasomhämningstest (syntetiskt kortisol)
2. Analys av urin samlat under ett dygn
3. ACTH i plasma
4. Dygnskurvor av ACTH och kortisol i blod eller saliv

• Behandling: Operation eller strålbehandling (andra hand). Steoridsynteshämmare.

• Akromegali

• 15% av hypofysadenom
• Överproduktion av GH → IGF-1
• Symptom:

• Gigantism, långvuxenhet, om sjukdomen uppstår före puberteten.
• Akral tillväxt = växt i bredden.
• Stakettänder = Avstånd mellan tänder.
• Ledbesvär
• Mjukdelssvullnad; carpaltunnelsyndrom, snarkningar, grötigt tal
• Förtjockning av hud
• Svettningar
• Huvudvärk
• Vätskeretention
• Hypertoni
• Diabetes mellitus typ 2

• Utredning:

• Mäta IGF-1, GH
• Glukosbelastning → GH ska sjunka om man är frisk när sockret stiger.

• Behandling: Operation eller strålbehandling (andra hand). Somatostatin som hämmar frisättningen av GH.

• Prolaktinom

• 40% av hypofysadenom
• Överproduktion av prolaktin.
• Symptom:

• Hypogonadism
• Galaktorrè = mjölk i brösten

• Utredning: Blodprov. Hypotyreos ska uteslutas då TSH/TRH stimullerar frisättning av prolaktin. Neuroleptika kan orsaka prolaktinom.
• Behandling: Alltid Dopamin-agonist i första hand. I vissa fall om tumören är stor; operation.

• Ovanliga adenom som producerar TSH → Samma symptom som överfunktion i thyroidea. 1%  av hypofysadenom

Sjukdomar med eventuell hormonbrist:

• Tumörer:

• Hypofysadenom, kliniskt inaktiva: 40%

• Symptom: Inga, Syn och synfältspåverkan, påverkan på kranialnerver, påverkan på hypothalamus, hydrocefalus = påverkan på likvorcirkulationen, likvorre = läckage av likvor.
• Behandling: Ingen vid liten icke hormonproducerande tumör, Stora: operation innan de påverkar synen. Ibland stålning.

• Kraniofaryngiom
• Meningiom = tumörer som sitter i meningerna.
• Metastaser = dottertumörer
• Cystor
• Inflammation och infektion
• Skador
• Medfödda förändringar
• Blödning, infarkt
• Efter strålbehandling

Diagnostik hypofystumörer

Hormonanalyser:

• Mäter hormonnivåer i blodprov. (Viktigt att tänka på vilket hormon och hur jämnt hormonet utsöndras.)
• Urinsamling
• Saliv
• Hämningstest, t.ex. ge syntetiskt kortisol → minskning av ACTH
• Stimuleringstest, t.ex. ge ACTH och tittar på kortisolfrisättningen.

Neuroradiologi: MR/DT

Ögonundersökning: syn och synfält.

Hypofyssvikt

• Brist på ett eller flera hormoner:
• ACTH → brist på kortisol

• Symptom:  trötthet, led- muskelvärk, ortostatism = sänkning av blodtryck ståendes, buksmärtor, kräkningar, feber, hypoglykemi, blekhet.
• Långvarig behandling av kortison (omvandlas till kortisol) → Hämning av kroppseget kortisol. → Symptom på kortisolsvikt
• Addisons sjukdom = primär binjurebarkssvikt: ACTH högt med kortisol lågt.

• TSH → brist på thyroideahormon
• GH → Brist på IGF-1
• LG/FSH → brist på könssteroider

• Prolaktin
• ADH
• Oxytocin

Hormonell substitutionsbehandling

• Hydrokortison (kortisol)
• Levaxin (thyroideahormon)
• Östrogen/progesteron/testosteron
• GH
• Desmopressin (ADH)

Thyroidea

Thyroidea struktur:

• Kolloid, lagrar thyroideahormon.
• Calcitonin produceras av parafollikulära celler.

Thyroideahormon struktur:

• Modifierade aminer
• Består av tyrosin
• T4 har 4 jod, T3 har 3 jod

Reglering av TRH:

• Stimulerande:

• Kyla
• alfa-adrenerg stim, t.ex. sympatikuspåslag
• Östrogen

• Hämmande:

• T3, T4
• Svält
• Svår sjukdom
• Somatostatin
• Dopamin
• Glukokortikoider

Det mesta av T3 och T4 hormonen finns lagrade. (Inaktiv)

Follikulära celler och tillverkning av hormon

Jod transporteras in i cellen genom en  symport som tar in 1 jod och 2 natrium.

Jod transporteras i cellen med en transportören pendrin.

Långa kedjor av tyrosin bildar thyroglobulin i ER. Thyroglobulin transporteras in i lumen (kolloid).

Tyreoideaperoxidas:

• I lumen finns Tyreoideaperoxidas som oxiderar jod och binder det till tyrosin. (Monojodtyrosin (MIT), dijodtyrosin (DIT), T3, T4)
• MIT + DIT →  T3
• DIT + DIT → T4
• Under denna process sitter tyrosinet kvar på Thyroglobulin.

Thyroglobulin transporteras in tillbaka in i cellen och bryts ned så man får fria T3 och T4 som kan ta sig ut i blodbanan.

TSH stimulerar dessa steg:

• Natrium/jod symport
• Syntes av thyreoperoxidas
• Syntes av thyreoglobulin
• Endocytos av joderat thyreoglobulin
• Bildningen av T3 och T4
• Frisättningen av T3 och T4.
• Även en tillväxtstimulerande funktion av tyreoidea.
• Enda steget som inte TSH har någon effekt på är pendrinet.

Receptorer

• Tyreoideahormonen har sina receptorer inne i cellen.
• T3 och T4 går in i cellen genom diffusion eller med transport.
• T3 binder främst till Thyroideahormon receptorn (TR).
• T4 kan omvandlas till T3 med deiodinaser.
• Thyroideahormon receptorn (TR) binder till områden på DNA som kallas thyroid respons element (TRE) som reglerar transkription.

Effekter:

• Na-K pump
• Beta-adrenerga receptorer som behöver thyroideahormon för att fungera optimalt. → Cardiac output: Hjärtfrekvens/slagvolym
• Utvecklingshorom:

• Längdtillväxt
• CNS

• Metabolt hormon:

• Ökad basal ämnesomsättning/värmeproduktion
• Syrekonsumtion
• Ökad glukoneogenes och glukogenolys
• Proteinsyntes och proteolys
• Lipogenes och lipolys

• Samverkan med andra hormonsystem:

• Ökad aktivitet i HPA-axeln
• Varierar effekten i HPS-axeln (GH), ser till att aktiviteten i axeln är lagom.
• Förändrar pulsatiliteten i GnRH
• Stimulerar prolaktin.

Sjukdomar

Struma:

• Förstorad sköldkörtel, ca 10% av kvinnor

• Struma säger inget om hyper/hypothyreos
• Utredning:

• Palpation
• Tyreoideaprover

• Vid blodprov mäter man: TSH, T3 och T4.

• Ev cytologi vid ung patient med snabb progress.
• Ev CT

Hypothyreos

• Ca 4% av kvinnor > 50 år
• Orsaker:

• Vanligaste orsaken är autoimmun thyreoidit = Hashimotos sjukdom
• Jodbrist
• Tidigare operation eller radiojodbehandling
• Hypofyssvikt → TSH brist
• Medfödd hypothyreos
• Sekundärt till läkemedel

• Symptom: Minskad metabol hastighet

• Trötthet
• Frusenhet
• Viktuppgång
• Obstipation
• Periorbital svullnad/ödem
• Nedsatt minne, depression
• Snarkning sömnapne
• Torra naglar, torr hud, håravfall
• Mensrubbning
• Bradykardi, low voltage EKG.

• Diagnostik:

• Anamnes, Hereditit
• TSH högt, lågt fritt T4 och T3

• Behandling: Thyroxin (T4)
• Myxödemkoma, utvecklas i vissa fall vid obehandlad hypothyreos

• Oftast odiagnostiserad hypotyreos hos äldre
• Utlösande faktor, t.ex. infektion, trauma.
• Symptom: Svaghet, sänkt vakenhet, bradykardi, hypotermi, hypoventilation, hypoglykemi, hyponatremi
• Ansamling av vätska.

Hyperthyreos

• Orsaker:

• Vanligaste orsaken är autoimmun och kallas Graves tyreotoxikos.
• Näst vanligaste är toxisk noduli som är områden som har förlorat kontrollen av TSH.
• TSH adenom

• Symptom: ökad metabol hastighet

• Avmagring
• Värmeintolerans
• Hjärtklappning (pga tyreoideahormoner permissiva effekt på beta receptorer)
• Mindre vanliga: Andfåddhet, nervositet, oro, tremor, muskelsvaghet, diaree, trötthet.

• Diagnostik:

• Anamnes/status
• TSH lågt, Högt fritt T4 och T3
• Vid graves: ögonsymptom, oftalmopati som kan ge utstående ögon som orsakas av inflammation bakom ögonen. Orsak: TRAK (thyroidea receptor antikroppar binder till TSH receptorer i orbita som stimulerar olika tillväxtfaktorer)
• Scintigrafi, bilden visar en sannolik toxisk noduli

• Behandling

• Betablockerare, lindrar hjärtklappning, tremor, svettning
• Thyreostatika, hämmar thyroideahormon syntesen.
• Radiojod (jod som är radioaktivt märkt som strålar sönder sköldkörteln) eller kirurgi.

Thyroideacancer

• Hittar man en knöl ska man alltid göra en finnålspunktion för att försäkra sig om att det inte är cancer.
• Typer:

• Papillär 90% av fallen

• Opereras i första hand
• Även i lymfkörtlar om det spridits dit

• Follikulär (10% är dock adenom)
• Onkocytär (Hurthlecellscancer)
• Anaplastisk

• Växer fort och har dålig prognos.
• Strålbehandling och cytostatika direkt vid diagos

• Medullär thyroideacancer

Steroidhormoner

• Steroidhormoner lagras inte
• Steroidhormoner diffunderar genom cellmembranet och har receptorer i cytoplasma och cellkärna
• Reglerar gentranskription med en responstid på timmar till dagar.

Hormoner:

• Glukokortikoider (kortisol och kortikosteron)

• Vävnad: Binjurebarken
• Funktion: Inflammation och immunrespons, glukoneogenes, CNS mm

• Mineralkortikoid (aldosteron)

• Vävnad: Binjurebarken
• Funktion: Bibehåller saltbalans

• Androgener (testosteron)

• Vävnad: testiklar
• Funktion: Stimulerar spermatogenes, utveckling av sekundära könskarakteristika, beteende.

• Östrogen (östradiol)

• Vävnad: ovarier
• Funktion: Kontrollerar menstruation och ovariecykeln, utveckling av sekundära könskarakteristika.  

• Progesteron

• Vävnad: ovarier
• Funktion: Livmoderslemhinnan, sekretorisk fas. Implantation och bröstkörtlar.

Acetyl-CoA eller LDL → kolesterol → pregnenolone → Steroidhormoner

Pregnenolone -(3β-HSD)->  Progesteron -(21-hydroxylase)-> Deoxy-corticosterone -(11β-hydroxylase)-> corticosterone -(aldosterone synthase)-> Aldosterone.

Progesteron -(21-hydroxylase)-> 1-deoxycortisol -(11β-hydroxylase)-> Cortisol

Viktiga enzym:

• 3β-HSD
• 17β-HSD
• 5α-reduktas
• Aromatas

Steroid och thyroideahormon transport

• Ca 90% bundet till plasmaprotein
• Endast fritt hormon som är aktivt
• Specifika transportprotein:

• Kortikosteroid-bindande protein = Transcortin - kortisol, aldosterol
• Thyroxid-bindande globulin - Thyroxin, triidothyronin
• Sex hormone-binding globulin - testosteron, östrogen

• Non-specifika transportprotein:

• Serum albumin
• Transtyretin (prealbumin)

Binjurebark och binjuremärg

Lager i binjuren:

• Kapsel
• Zona glomerulosa

• Producerar mineralkortikoider; aldosteron

• Zona fasciculata

• Producerar glukokortikoider; kortisol

• Zona reticularis

• Producerar androgener; DHEA och androstenedione

• Märg

• Producerar katekolaminer; adrenalin och noradrenalin

Binjuremärgens steroidproducerande celler utvecklas från mesoderm.

Märgens kromaffina celler bildas från neuroektoderm. Binjuremärgen är en del av sympatiska nervsystemet.

Kortisol

• Halveringstid 70-90 min
• 90% bundet till kortikosteroidbindande globulin
• 7% till albumin
• 3% fritt
• Eliminering i lever och njurar
• Kortison omvandlas till kortisol mha 11β-HSD1
• 11β-HSD1 uttrycks mycket i fettvävnad → Ökad aktivitet ökar kortisolproduktion och bidrar till insulinresistens.

Kortisol binder till glucocorticoid receptor i cytoplasma → Transkription av antiinflammatoriska mediatorer.

Frisättning genom stimulering av:

• ACTH
• Ätmönster
• Stress

Metabola effekter:

• Proteolys → nedbrytning av muskulatur
• Lipolys → Ökad frisättning av triglycerider och fria fettsyror
• Glukoneogenes → Bildning av glukos och ökade glukosnivåer i blodet.

Kardiovaskulära effekter:

• Permissiv effekt på α1-adrenerga receptorer. → Gör att katekolaminer kan kontrahera kärl

CNS effekter:

• Minne, t.ex. om man är kraftigt stressad kan det påverka ens minneshantering
• Sensorisk integrering
• Limbiska funktioner

Ben och bindväv:

• Stimulerar bennedbrytning, hämmar bennybildning

Immunsystemet:

• Antiinflammatorisk effekt
• Sämre immunfunktion

Kortisol påverkad av dygnsrytmen och är som högst efter uppvaknande och som lägst innan man ska sova.

Aldosteron

• Halveringstid på 15-20 min
• 20% bundet till kortikosteroidbindande globulin
• 40% till albumin
• 35% fritt

• Eliminering sker i njurarna
• Aktiverar enzymet 11β-HSD2 (11β-HSD2 konverterar kortisol till kortison irreversibelt i vissa celler)

Binder till mineralcorticoid receptor. Kortisol binder också till mineralcorticoid receptorerna så därför finns enzymet 11β-HSD2 i celler där man istället vill ha en aldosteron effekt som då kan inaktivera kortisol och tillåta aldosteron att binda till receptorn istället.

• Effekter av mineralcorticoid receptor som aldosteron bundit till:

• Stimulerar Na+ återupptag och behåller vatten i njurarna och ökad K+ sekretion. → Blodvolym och blodtryck ökar

• Reglering av aldosteron syntes:

• Stimuleras av ökad K+ plasmakoncentration.
• Minskad blodtryck/blodvolym → angiotensin utsöndras från njurarna→ Ökad aldosteronfrisättning.
• Stress → ACTH → Ökad aldosteronfrisättning
• OBS, aldosteron utövar inte negativ feedback på hypofysen/hypothalamus.
• Ökad blodtryck → Atrial natriuretic peptide (ANP) → Hämmar aldosteron

DHEA och androstenedione

• Effekten av DHEA och androstenedione medieras via metabolisering till testosteron och DHT eller östrogen.
• Fetalt: Påverkar utveckling av inre och yttre genitalia samt senare sekretionsmönster gonadotropiner.
• Postnatalt: Proteinanabol effekt, potentiell påverkan på manlig könskarakteristika, hos kvinnor ffa viktiga vid menopaus.
• DHEA och androstenedione binder till androgenreceptorn.
• Anabola hormon som stimulera tillväxt och överlevnad.

Binjurebarkandrogenerna kan bilda östrogen som aktiverar östrogenreceptorerna.

Binjuremärgen

I princip alla organ utom binjurarna har dubbel innervation från både sympatikus och parasympatikus.

Preganglionära neuron signalerar med acetylcholin till kromaffina celler i binjuremärgen. De kromaffina cellerna producerar katekolaminer (adrenalin i första hand) som frisätts ut i blodbanan och utövar sin effekt på både alfa och beta adrenerga receptorer beroende på vilket målorgan.

Blodförsörjningen till binjurarna går från kapseln ned till märgen. Detta betyder att binjuremärgen exponeras för den högsta koncentrationen av gluko- och mineralkortikoider av alla somatiska vävnader.

Feokromocytom = katekolamin producerande tumör

• 10% av feokromocytom lokaliseras utanför binjuren.

Adrenalin och noradrenalin produktion och sekretion

1. Vanliga dopamin syntesen
2. VMAT1 tar upp dopamin in i kromaffina granula.
3. I granula omvandlas dopamin till noradrenalin med enzymet DBH.
4. Noradrenalinet transporteras ut ur granula
5. Utanför granula omvandlas noradrenalin till adrenalin med enzymet PNMT.
6. Adrenalinet tas igen upp in i det kromaffina granulat mha VMAT1 där det lagras.

OBS. I sympatiska neuron stoppar syntesen vid 4 och endast noradrenalin utsöndras.

Kortisol kan hämma VMAT och därmed hämma katekolaminproduktionen.

Adrenerga receptorer och deras effekt tabell:

Kortvarig stress:

• Aktivering av sympathetic/adrenal axeln →

• Ökad produktion av adrenalin och noradrenalin.
• Ökning av hjärtfrekvens och blodtryck
• Glykogen → Glukos → ökat blodsocker.
• Dilatation av bronker
• Ökad metabol aktivitet

Långvarig stress:

• Långvarig aktivering i HPA axeln →

• Glukokortikoider

• Bryter ned protein och fett, stimulerar glykolys
• Ökad blodsockernivåer
• Trycker ned immunsystemet.

• Mineralkortikoider

• Retention av Na+ och vatten i njurarna
• Ökad blodvolym och blodtryck.

iRAT/tRAT

11beta-HSD2 finns i vävnader där aldosterone har en effekt. Det är för att skydda mineralkortikoidreceptorn från att aktiveras av kortisol. Kortisol finns i mycket större mängd i kroppen jämfört med aldosteron och om enzymet inte finns blir aktiveringen av receptorn allt för hög.

RAS = Renin–angiotensinsystemet

Paleospinothalamiska banan = spinoretiucular + spinomesensephalic

Neospinothalamiska banan = spinothalamicus lateralis

Båda dessa är associerade med smärta.

Applicering

Kortisol utöva en feedback hämning på thyroidea-axeln